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      17-3期妊娠梅毒更新

      北京醫學感染與傳染研究 2021-10-27 16:50:18

      ?綜述?

      妊娠梅毒更新

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      張明 譯;高艷青審校

      (Michael E. Tsimis,et al;Update on Syphilis and Pregnancy.BIRTH DEFECTS RESEARCH.2017(109):347–352)

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      盡管梅毒的起源仍未明了,但它長久以來其被認為是一種擁有復雜病理生理學的感染性疾病。在這篇綜述中,我們突出了梅毒的流行病學和相關危險因素。直到1940年青霉素被作為梅毒的優先治療前,大多數群體中的梅毒發病率持續增長。先天梅毒和垂直傳播的出現是異性梅毒傳播的直接結果。我們也探討了梅毒螺旋體的微生物學和發病機制,因為這與它的傳播途徑和感染性直接相關。根據臨床特征最好進行分期(一期、二期、早期和晚期潛伏、三期)。一期梅毒主要表現為硬下疳和腹股溝淋巴結腫大;二期“菌血癥”容易出現皮膚表現和全身癥狀;潛伏期是一段靜止期,會有反復出現的癥狀;最終三分之一未經治療的患者在初發感染多年后進展為三期梅毒,表現為嚴重的神經和心血管癥候群。我們也將會回顧一些從CDC收集到的關于先天梅毒的數據,因為先天梅毒可以表現為死胎、新生兒死亡和非免疫性水腫。梅毒的診斷集中在CDC推薦的傳統的從篩查到確診的方法,包括非特異性和特異性梅毒螺旋體抗體的聯合檢測。然而,其他機構最近采用了反向測試算法,該算法在某些人群中表現優于傳統算法。最后我們特別強調了孕期梅毒的治療和治療反應的監測。

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      前言

      梅毒是由梅毒螺旋體引起的一種慢性感染性疾病。雖然它的起源充滿了爭議,但直到15世紀末它才被認為是一種疾病。比較流行的說法是哥倫布的船員把梅毒從美洲帶到了歐洲。他們回到西班牙的同時發生了梅毒的大爆發(“大痘”),從1490年-1500年在整個歐洲流行起來(Sheffield 和 Wendel, 1999)

      很長一段時間梅毒被認為是一種精神疾病而非一種感染性疾病。直到1901年一位在巴黎巴斯德學院工作的科學家Ilya Mechnikov,成功的將梅毒螺旋體接種到猴子的身上。這項發現證實了梅毒的感染性傳播途徑(Ilya Mechnikov,1908)。1937年普外科醫生Thomas Parran推測約有10%的美國人存在梅毒感染(Parran,1937),這不僅說明梅毒的普遍存在性,也認識到梅毒是需要監測和治療的公共健康問題。

      關于早期治療,Julius Wagner-Jauregg在1917年率先嘗試了發熱療法來治療神經梅毒,引進了“熱箱”療法作為首選治療。他的“療法”使得人們對梅毒螺旋體的病理生理學有了更好的理解—病原體會在較高的溫度中失去感染性。然而發熱在梅毒中是一種罕見的臨床表現。當時胂凡納明是第一個抗梅毒藥物,但它的藥物毒性會導致較高的致死率(Karamanou 等, 2013)。直到1940年青霉素的發明,才使梅毒的治療有了突破性的進展。盡管青霉素有較好的臨床療效,但梅毒仍然是世界范圍內重大的公共健康問題。

      流行病學和危險因素

      20世紀40年代梅毒的普遍下降趨勢出現了兩次短暫的倒退。第一次出現在70年代末和80年代初,由于男男同性戀的增加和HIV/AIDS流行的出現。第二次是80年代末一二期梅毒患者在一段時間內的顯著增長,在90年代達到了20.3例/10萬人的高峰(McFarlinet al, 1994; Sheffield andWendel, 1999)。這次高峰的出現是多種原因造成的包括性行為中吸食毒品、梅毒控制公共衛生資金的減少和梅毒的不當管理(例如對疾病不了解和不充分的治療)。遺憾的是,美國第二次高峰的出現部分由于異性梅毒傳播增加,從而導致先天梅毒(CS)發病率的增加。

      最近十年可以看到梅毒發病率在緩慢而穩定的增長,首先是在MSM人群中最近2年在女性中也有該趨勢。2013-2014年一期或二期梅毒的發病率是6.3例/10萬人,相比前一年增加了,女性增加了22.7%。全國所有地區、所有民族和種族的發病率都在增長。女性增長率最高的年齡段為15-44歲的育齡期女性。不出所料,2013-2014年先天梅毒的發病率較前一年也增長了27.5%,前一年的發病率為11.6例/10萬存活新生兒(CDC,2015)。

      孕期梅毒傳播的相關危險因素包括年齡輕、非裔美國人和西班牙裔、社會經濟地位低下、教育程度低、不充分的產前檢查、賣淫和藥物濫用(Sheffield and Wendel, 1999)。梅毒作為一個公共衛生問題的出現使得孕期成為篩查和恰當治療梅毒的一個必要時機。

      病因和發病機制

      梅毒螺旋體是一種能活動的螺旋體,大約5-15um長,0.15um寬,電子顯微鏡下看到是一個緊密的螺旋結構,但是呈較平坦的波浪狀。由于鞭毛在細胞質周圍間隙的旋轉,螺旋體以螺旋的方式移動。螺旋體至少有57種亞型,但僅有很少一部分引起大多數的臨床疾病。

      梅毒通過與感染者的生殖器-生殖器或口腔-生殖器接觸傳播,梅毒螺旋體通過破損的陰道或肛周粘膜進入人體而感染。

      一期和二期梅毒的傳染性最高;與早期梅毒患者的單次性行為有50%-60%的可能性感染梅毒。然而需要著重指出的是,傳播可能發生在粘膜皮損愈合以后。傳播也可能發生在胎盤感染或是生產時的垂直傳播。感染后的平均潛伏期為21天(10-90天)(Sweetand Gibbs, 2002)。

      臨床特點

      一期梅毒

      一期梅毒表現為“經典”的硬下疳:基底平坦伴邊緣隆起的潰瘍性皮損,無自發痛和觸痛,直徑大約0.5-2cm。硬下疳可以多發,主要發生于HIV感染者。

      在女性,硬下疳通常位于陰道口處,80%的女性還會伴隨腹股溝無痛性非化膿性淋巴結腫大。由于硬下疳的發生部位隱蔽和無痛的特性,常常不易發現。即使不經過治療,硬下疳會在3-6周內自愈,這是宿主免疫反應充足的一個指標(Sheffield andWendel, 1999)。

      二期梅毒

      未經治療的一期梅毒的女性患者會進展為二期梅毒,被稱為“螺旋體血癥(菌血癥)”期。在這一時期,可以發生螺旋體的器官或系統播散,這一時期大概在硬下疳出現后4-10周發生。皮膚表現是最常見的,大約出現在90%的女性患者中,70%的二期梅毒患者會出現系統癥狀。這一階段中樞神經系統損害也很常見,大約有40%的成年患者有腦脊液異常的證據(Lukehard et al., 1988)。系統常見很常見包括低熱、咽痛、精神萎靡、關節痛和肌痛。

      最常見的表現包括:(1)非瘙癢性斑丘疹,通常始于軀干逐漸發展至四肢近端進而播散至全身包括手掌和足跖的靶樣皮損。(2)生殖器、肛周和/或口腔黏膜出現的銀色至灰色的淺表糜爛性粘液性斑片。(3)扁平濕疣,通常出現在大陰唇或小陰唇等潮濕間擦部位的灰色斑塊。(4)泛發的淋巴結腫大。

      雖然大多數女性會表現出上述癥狀,但二期梅毒可以影響各個器官系統,因此被稱為“模仿大師”。肝炎、胃炎、前/后葡萄膜炎,間質性角膜炎、視神經炎、梅毒性骨炎、骨骼受累和神經梅毒都曾被報道在二期梅毒女性患者中發生。

      潛伏梅毒

      若不經治療,二期梅毒癥候群在2-6周內消退,此時潛伏節段開始。潛伏梅毒可以分為早期潛伏(<12個月)和晚期潛伏(>12個月)節段。在早期潛伏節段,大約20%-25%的女性會出現復發。與此相反,晚期潛伏節段很少出現復發,而且認為性傳播不再有傳染性(Sheffield and Wendel, 1999)。早期或晚期潛伏梅毒都有垂直傳播的報道,盡管相較于一期和二期梅毒來說傳染幾率很低。潛伏節段血清檢測為陽性但沒有任何臨床表現。

      三期梅毒

      初次感染未經治療的患者大約有三分之一會在若干年后發生三期梅毒(Youmans, 1964)。由于公共衛生措施和疾病進展緩慢,育齡女性進展為三期梅毒是十分罕見的。有三期梅毒表現的患者,其中一半是晚期良性梅毒,特征為樹膠腫,為一種影響多器官系統(例如皮膚和骨骼)的局限性破壞性肉芽腫。剩下的一半患者中四分之一表現為心血管梅毒,由于囊狀動脈瘤導致的主動脈中層壞死。還有四分之一三期梅毒患者出現神經梅毒,表現為麻痹性癡呆、脊髓癆、視神經萎縮、腦膜血管梅毒。阿羅瞳孔,瞳孔不會出現對光反射,是三期梅毒具有診斷意義的特征。阿羅瞳孔的發病機制為供應靶組織的動脈閉塞炎癥導致靶組織最終破壞。雖然神經梅毒被歸為三期梅毒的臨床表現,但是神經梅毒仍可以在梅毒感染的任何時期出現。(Sheffield 和Wendel, 1999; Duff, 2014).

      先天梅毒

      先天梅毒發生于患有梅毒的女性在孕期垂直傳播給胎兒。CDC分析了全國跟蹤各個時期先天梅毒發生率的監測數據。在20世紀90年代,美國梅毒發生率有所降低,與此相應在1991-2005年先天梅毒的發生率也有穩步下降。2005-2008年先天梅毒出現輕度上升,從8.2例/10萬存活新生兒上升至10.1例/10萬存活新生兒(CDC,2014)。2008-2012年的數據顯示報告的先天梅毒的發病率從10.5例/10萬存活新生兒下降至8.4例/10萬存活新生兒,接下來兩年里發病率增長至11.6例/10萬存活新生兒,從2001年的發病率沒有獲得。先天梅毒發病率的增加反映出同時期女性一二期梅毒的發病率增加了22%。增長的原因是由于一二期梅毒發病率的絕對增長,未治療的男性性伴導致女性的再感染,無產檢,未充分治療等因素(CDC,2015)。有了這種趨勢,必須從不同方面來減少先天梅毒的發生,包括宣傳準確的知識,育齡期女性和異性戀男性適當的篩查和充足的治療。先天梅毒的臨床病譜包含了死胎、新生兒死亡和非免疫性水腫。此外,2歲以內發生的梅毒稱為早期先天梅毒,而晚期先天梅毒描述的是此后出現的皮膚紅斑(Fiumara等, 1952; Sheffield 和 Wendel, 1999)。先天性梅毒的風險與母親的螺旋菌血癥和疾病的持續時間有關,而一期和二期梅毒具有最高的不良妊娠結果風險。在未接受治療的母親中,有高達60%的嬰兒被診斷為先天梅毒,無論是在死胎評估之后還是在新生兒出生時做出診斷。胎兒在16周之前無法進行免疫應答,因此幾乎不可能發生感染,但在墮胎的標本中仍可發現螺旋體。早期先天梅毒包括紅色斑丘疹,進而發展為脫屑、肝脾腫大、骨軟骨炎、鼻塞(流感樣癥狀伴有流鼻涕)和虹膜炎。那些未經診斷或未充分治療的先天梅毒患者,發展至晚期先天梅毒可能表現出經典的哈欠森齒,間質性角膜炎和前庭神經性耳聾三聯征。相關的體征還包括鞍鼻、軍刀狀脛、癲癇和精神發育遲滯(Ingall 等, 2006)。

      診斷

      梅毒螺旋體在體外不能長期生長和維持。因此篩查和診斷實驗需要通過其他機制來確定螺旋體的存在。目前有兩種主要的實驗室診斷檢測技術供臨床醫生使用:直接檢測法和血清檢測法

      直接檢測法

      診斷梅毒最敏感的方法為兔感染實驗(RIT)。實驗將感染的組織或體液注射入兔睪丸內,如果血清學陽性,連續傳代培養的淋巴產物注射給第二只兔子,第二只兔子的感染情況需要進行梅毒螺旋體感染的確認(Larsen et al.,1995)。疾病早期皮損分泌物做暗視野顯微鏡是非常有用的;螺旋體可以在暗視野聚光鏡下得到確認。使用具有免疫染色的觸摸制劑進行病變處的直接熒光抗體檢測。最近,皮損分泌物的聚合酶鏈反應(PCR)被應用于診斷,而且在一期梅毒的皮損中,具有比暗視野顯微鏡更高的診斷準確性(Gayet-Ageron等人,2015)。PCR在其他標本(包括血液和腦脊液)中的應用仍在研究中。


      表1 CDC推薦的妊娠梅毒的治療方案

      診斷

      治療

      一期、二期和早期潛伏梅毒(<1年)

      芐星青霉素240萬單位單次肌注

      晚期潛伏梅毒、不明病期潛伏梅毒(>1年)和三期梅毒

      芐星青霉素240萬單位三次肌注

      (每次間隔一周)

      神經梅毒

      • 水劑青霉素300-400萬單位/次 ?每4小時一次持續靜脈輸注10-14天或

      • 普魯卡因青霉素240萬單位每日一次肌注加丙磺舒500mg qid PO連續10-14天

      青霉素過敏

      確定過敏后脫敏,然后進行上述治療

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      血清學檢測

      非梅毒螺旋體抗體檢測

      非特異性抗體檢測包括性病研究實驗室實驗(VDRL)和快速血漿反應素環狀卡片實驗(RPR),都是用于篩查。這些血清檢測主要測量標準抗原混合物相關抗體,主要是受損的宿主細胞分解的產物例如心磷脂、膽固醇和卵磷脂。兩種實驗的特異性從97%-99%,無論在何種分期(Larsen等,1995)這些檢測的報告形式為滴度,RPR的滴度通高于VDRL的滴度。滴度需要在同樣的實驗室隨訪,使用同樣的非梅毒螺旋體檢測來保持一致性,當隨訪滴度時,應自始至終選擇同一種檢測方法(RPR或VDRL),而不用轉換方式來解釋結果。需要注意的是,RPR比VDRL檢測血液時具有更高的敏感性和特異性。當非梅毒螺旋體抗體水平太高而阻止了凝集反應就會出現前帶現象,導致假陰性結果。這種情況可以采取將樣本稀釋至少16倍來預防前帶反應的發生。假陽性結果通常發生于細菌或病毒感染,惡性腫瘤、靜脈藥癮者、妊娠、自身免疫病和年老者。

      梅毒螺旋體抗體檢測

      螺旋體血清檢測利用梅毒螺旋體特異性抗體進行確診檢測。這些特異性螺旋體抗體檢測包括螺旋體抗體熒光吸附實驗和梅毒螺旋體顆粒凝集實驗。這兩種實驗的盡管都是非定量的,但它們的特異性可達到97%-99%。這兩種實驗花費更昂貴操作更復雜,限制了將它們作為篩查的檢測方法。

      最近出現了螺旋體自動酶化學免疫發光法。這種自動檢測可以進行高容量、低花費的檢測,已經應用在下面介紹的“反向法則”檢測中。

      一旦開始充分的治療,治療后的非特異螺旋體抗體檢測會轉陰,而一小部分患者在一定時間內非特異抗體會維持在較低滴度(梅毒血清固定)。相反,一旦特異性梅毒螺旋體抗體陽性,85%的患者會終生陽性(Larsen 等,1995)。

      診斷法則

      所有孕期女性最初進行產檢時都應該進行篩查,在高風險人群,孕28周和生產時需要再次檢測。美國疾病預防與控制中心推薦“傳統”法則來進行梅毒診斷。在這種情況下,最初的檢測應該使用非梅毒螺旋體檢測(例如VDRL或RPR),如果是陽性的,則接著進行梅毒螺旋體抗體檢測進行確診。然而最近公共健康實驗室協會,英國健康保護機構和抗性傳播疾病國際聯盟建議使用反向法則進行檢測,即開始使用梅毒螺旋體抗體檢測。如果特異性抗體陽性再去進行非螺旋體抗體的定量檢測。

      在特異性梅毒抗體檢測陽性而非特異性梅毒螺旋體抗體檢測為陰性的情況下,需要進行第二種不同的特異性梅毒抗體檢測方法來解決這種不一致。一項在孕期女性兩種方法檢測不一致的回顧性研究中,使用了CIA作為篩查檢測的反向法則,80為CIA+/RPR-/TP-PA-。復檢結果多于半數為CIA-,提示為假陽性結果(Larsen等, 1995)

      使用另外一種梅毒螺旋體檢測比如TP-PA作為反向檢測是十分重要的,可以幫助進行臨床解釋。但是在孕期解釋反向檢測結果是十分困難的,反向法則在其他人群的敏感性、特異性和診斷準確性反面都勝過傳統的法則。(Tong等,2014)。然而,在之前確診過梅毒的患者中,不應該使用反向法則的確證實驗,因為這些檢測會持續終生陽性,這中情況下推薦使用傳統法則。不同的情況下針對特定人群應該選擇不同的檢測方法,但大體都屬于傳統或反向技術。

      先天性梅毒的產前診斷

      超聲評估是先天梅毒產前診斷的有利工具。最近的一個報告顯示235名診斷梅毒的孕婦在孕18周后的連續超聲檢查中,31%的孕婦在初次檢查就發現了異常。這些異常包括肝腫大(79%)、巨大胎盤(27%)、羊水過多(12%)、腹水(10%)和大腦中動脈異常多普勒測速(33%)。治療開始要與異常發現的特異順序一致,遵循大腦中動脈多普勒,腹水和羊水過多的順序。而巨大胎盤和肝腫大要在充分的梅毒治療后再解決。超聲異常的胎兒中有39%在出生時即診斷梅毒(Rac等,2014)。這項研究顯示超聲作為輔助技術不僅可以識別胎兒受損的嚴重性,還可以作為監測圍產期梅毒治療的有效性的工具。

      治療

      與梅毒患者有過性行為,有直接的梅毒表現或者血清學結果顯示現癥感染的孕期婦女應該進行治療。對于那些確證感染的證據不明確或者懷疑再感染的,也應該立刻開始治療。CDC推薦的梅毒治療方案在表1中顯示(Workowski 和 Bolan, 2015)。

      肌注芐星青霉素G對非妊娠患者可以提供長達一周余的療效,考慮到妊娠會改變藥物代謝,在孕期會有較低的血藥濃度。因此,有人推薦在早期梅毒時,給予首劑芐星青霉素治療1周后,再次給予第二次芐星青霉素注射(Wendel等,2002)。治療的效果取決于梅毒的分期和治療時的孕齡。一期、晚期潛伏和三期梅毒的治療有效率可以達到100%,而二期和早期潛伏梅毒的有效率可以達到95%。治療開始于18-20周之前,由于胎兒的免疫功能不全,治療有效率也可以達到100%(Sheffield和Wendel, 1999)。盡管對于非妊娠人群有替代治療,但對于妊娠女性、HIV感染者和神經梅毒患者青霉素仍是唯一的推薦療法。紅霉素約有10%的治療失敗率,因為它經過胎盤的通道是多變的,因此可以減弱它的有效性。有青霉素過敏史的孕婦需要進行青霉素脫敏。

      吉海反應

      梅毒治療可能會發生吉海反應,特征為急性發熱伴頭痛、肌痛、皮疹和低血壓。病理生理學基礎源于螺旋體破壞后梅毒螺旋體多糖的釋放,伴隨著炎癥因子的升高,包括腫瘤壞死因子-α、白介素-6和白介素-8(Klein等,1990)。反應會在給藥后的1-2小時內發生,但大多數會在24-48小時緩解,大約40%的梅毒孕婦會出現。從產科的觀點來看,孕期的后半段發生早期宮縮、早產和胎兒心律失常是已知的梅毒治療并發癥,需要入院對癥治療。(Myles等,1998)。

      治療后的滴度反應

      孕婦需要在梅毒治療后進行隨訪,在1、3、6、12和24個月的時候進行非梅毒螺旋體抗體血清滴度檢測。滴度預期在6個月內下降4倍,最終在12-24個月轉陰。在最近的一項報道中,Rac和他的同事發現38%在孕期進行過驅梅治療的孕婦的血清滴度在生產時都能達到4倍下降。那些滴度下降不理想的趨向于大齡,孕晚期治療,診斷為隱性梅毒或不明病期梅毒,從治療到生產的時間較短(Rac等,2015)。對于那些在任何時候癥狀持續不消退或非梅毒螺旋體抗體滴度有4倍升高的患者,需要懷疑治療失敗或再感染。在治療失敗的情況下,無論是有神經系統癥狀或者合并HIV感染且CD4計數小于350個/ul必須進行腦脊液評估(Ghanem等,2009)。由于治療反應是異質性的,所以在治療失敗和再感染之間很難明確。無論是任何一種情況都需要再進行一個療程的復治。

      結論

      2008年-2012年期間美國梅毒病例總體下降現在已被2012年-2014年的增幅所抵消。全世界孕期梅毒感染仍然是死胎和已感染新生兒長期病態的重要原因。重要的是,梅毒感染和艾滋病毒傳播和患病之間也有很強的聯系。在一個以指數的速度增長的現代醫學時代,我們必須盡全力繼續保持公眾的健康意識,并致力于識別和治療梅毒,以保證母親及其后代的健康。

      (本文編輯:趙春燕)

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