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      北京物流信息聯盟

      原料藥質量研究中無機雜質的控制

      醫藥注冊研發資訊 2021-10-28 07:02:50

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      ? 通過對藥物無機雜質的引入途徑、種類以及控制方法的討論,以期申請人關注對原料藥無機雜質的研究。


      任何藥物的非己成分均為該藥物的雜質,按理化性質一般可將雜質分為三類:有機雜質、殘留溶劑及無機雜質。目前申請人在研究過程中多將注意力集中在有機雜質和殘留溶劑考察上,容易忽視對無機雜質的考察。由于無機雜質對藥物的有效性、純度、安全性等具有一定影響,應給予一定的重視。

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      引入途徑和種類



      無機雜質多由生產過程中引入,在貯存過程中引入的可能性相對較小,一般包括以下幾種途徑:

      1、起始原料引入,特別是復雜的原料(有機物),可從該起始原料的合成路線、中間體檢測報告得出信息;

      2、反應過程中的副產物或未反應完全的試劑,如:鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等;

      3、生產過程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具,則可能引入砷鹽,以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質。?


      從上述過程來看,無機雜質一般是已知和確定的,包括試劑、配位體、催化劑、重金屬、無機鹽、其它雜質(例如:過濾介質、活性碳等)。按性質可分為信號雜質(或指示性雜質)和有害雜質。信號雜質本身一般無害,但其含量的多少可反映藥物的純度水平,如氯化物、硫酸鹽;有害雜質對人體有害,可在體內蓄積,主要指砷鹽、重金屬等。下表是ICH和美國藥典對雜質種類的劃分以及進一步細分。?


      表一:ICH和美國藥典對雜質種類的劃分以及進一步細分?




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      雜質檢查



      通常來看,如果在生產過程中可能引入無機雜質時,則應進行針對性研究,由于藥物降解產生無機雜質的可能性相對較小,在穩定性研究中一般可不做考察。



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      無機陰離子


      中國藥典納入的無機陰離子包括硫酸鹽、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸鹽、含磷物質、氰酸鹽、碘化物、碘酸鹽、硝酸鹽、氟化物、溴化物、硫代硫酸鹽等。


      硫酸鹽、氯化物:信號雜質,多用于不能以其他更直接的方法控制確切的雜質時,考察樣品純度是否達到一定要求,不作為質量標準的普遍要求。中國藥典納入的幾種藥物限度分別為:丙磺舒(氯化物0.018%)、磷酸咯萘啶(氯化物0.0.3%)、富馬酸亞鐵(硫酸鹽0.2%)。?

      硫化物:有毒雜質,應注意藥典附錄硫化物檢查法中標準硫斑固定為5μg的硫(s),供試品的量應與之匹配。中國藥典納入的幾種藥物限度分別為:黃凡士林(0.00017%)、對氨基水楊酸鈉(0.001%)。?
        

      氰化物:有毒雜質,藥典收載中納入兩種方法,可以檢出達到痕量級。中國藥典納入的碘解磷定限度為0.0005%。



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      金屬離子與重金屬


      中國藥典納入的金屬離子包括堿金屬,堿土金屬、銅、鋅、鎳、鉛、鐵、硒、砷鹽等。對重金屬的檢查不同于對單一金屬離子的檢查,后者是具有針對性的。
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      :毒性雜質,主要來源于生產工藝,如某些甾體激素類藥物,在生產中使用了二氧化硒脫氫,可能引入該雜質。中國藥典納入的醋酸曲安奈德限度為0.005%。?


      砷鹽的檢測在中國藥典2005版二部收載有兩種方法:古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸銀法)。一般可根據需要任意選擇,須注意的是各供試品中規定含砷限度不同,采用改變供試品取用量的方法來適應要求,而不采用改變標準砷溶液取用量的辦法。因標準砷斑過深或過淺均會影響比色的準確性.,一般取用2ml標準砷溶液進行檢測。而砷鹽的定量可采用Ag-DDT法,通過制備標準曲線準確測量砷鹽的濃度,也可以通過原子吸收、原子熒光、ICP-MS制備標準曲線進行定量,精度可以做到ppm-ppb級。中國藥典納入的幾種藥物限度分別為:氯化鈉(0.00004%)、枸櫞酸鐵銨(0.0005%)、磷酸氯喹(0.0005%)。?
        

      重金屬指在pH3.5的醋酸鹽緩沖液的條件下能與顯色劑(硫代乙酰胺試夜)或硫化鈉作用的所有金屬鹽類的總稱。包括銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鎳、鈷、鋅鹽等,生產中遇鉛的機會較多,又易在體內積蓄中毒,因此檢查時多以鉛為代表。


      中國藥典2005年版收載有4種方法:?


      第一法:一般應用于無機藥物。溶劑一般為水、鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液,必要時使用乙醇。適宜pH侄為3.0~3.5。一般均用水溶解后加入醋酸鹽緩沖液(pH值3.5)2ml,酸度過大會影響沉淀的產生,降低檢測靈敏度。同時以10~20ugPb/35ml與顯色劑所產生的顏色為最佳目視比較范圍,這在質量研究中對檢驗方法的指定有指導意義。如高鐵鹽在弱酸性溶液中會使硫代乙酰胺水解生成的H2S氧化析出乳硫,產生渾濁,影響檢查??杉尤肟箟难?。必要時采用內消色法和外消色法兩種方法。???


      第二法:適用于難溶于水、乙醇或與重金屬離子配位化合,不能用第一法進行重金屬檢查的有機藥物。?須經有機破壞后檢測。溫度控制:500~600℃。溫度過高,會使多數重金屬鹽都有不同程度的損失。

      第三法:適用于能溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。
        

      第四法:微孔濾膜過濾法,用于含2~5ug重金屬雜質的檢查,比較砷斑,提高檢查的靈敏度。顯色劑1ml,顯色時間延長為10分鐘。 以上方法僅能對鉛鹽作限度控制,鉛鹽的定量一般采用樣品經提取、熾灼、微波消解等適宜的方法處理后通過原子吸收(多采用石墨爐)、原子熒光、ICP-MS制備標準曲線等方法進行定量。定量精度可以做到ppm-ppb級。?



      限度:一般來說用于口服的原料藥控制在小于百萬分之20,用于注射用的原料控制在小于百萬分之10。注射液的計算一般有二種,如葡萄糖注射液,限度為葡萄糖的百萬分之5,折算為按注射用水計算為的百萬分之0.25;氯化鈉注射液,限度為注射用水的百萬分之0.3。二者限度基本一致。?


      表二????各國藥典重金屬方法比較?


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      同時,重金屬問題是近年來國外對中藥毒性爭議的焦點問題之一。由于我國目前還沒有常用中藥中重金屬殘留量的數據庫,也還沒有對重金屬可能的污染來源進行分析和監控。中國藥典2005年版一部附錄IX B“鉛、鎘、砷、汞、銅檢查法”采用原子吸收法和電感耦合等離子體質譜法,原有的砷鹽檢查法、總重金屬檢查法等予以保留。?


      1)原子吸收法(AAS)分為以下四種


      A、火焰原子吸收法(FAAS)?:操作簡便,重現性好,但由于其靈敏度和檢測限的限制,一般只適用于中藥中殘留含量相對較高的元素的測定(一般含量應在百萬分之5以上)。適用于Cu的測定;

      B、石墨爐法(GFAAS):應用最為廣泛,其樣品用量少,測定靈敏度高,采用適宜的基體改進技術和背景校正技術,可消除大部分雜質的干擾。適用于Pb、Cd、Cu的測定;

      C、氫化物發生法(HGAAS):將待測元素在酸性介質中還原成沸點低、易受熱分解的氫化物,再由載氣導入由石英管、加熱器等組成的原子吸收池,在吸收池中氫化物被加熱分解,并形成基態原子,氫化物法具有比石墨爐法更好的檢測限并且受干擾的程度比較低。適用于As的測定;

      D、冷原子發生法(CVAAS)?:基于汞的獨特性質,專用于汞的測定,其儀器裝置與氫化物法基本一致。適用于Hg的測定。?


      2)電感耦合等離子體質譜法(ICP-MS)可用于絕大多數金屬元素分析。檢測限低,可同時完成多元素的測定,具有極高的檢測效率,是目前痕量元素分析領域中最先進的方法 。?
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      表三??三種方法比較


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      熾灼殘渣


      系指硫酸化灰分,以轉化為硫酸鹽的重量計算,以考察不揮發各種無機雜質?;衔锉旧頍胱坪髴獰o殘留,殘留物多為金屬的氧化物或硫酸鹽,主用于考察陽離子,與陰離子無關。含氟或堿金屬的藥物采用鉑金坩堝檢測以避免腐蝕。


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      3
      小結


      綜上所述,各國藥典都收載了經典、簡便、行之有效的檢測方法。隨著技術的發展,原子吸收、原子熒光及采用離子色譜及電感耦合等離子發射光譜-質譜(ICP-MS)等技術廣泛的應用,對部分無機雜質的檢測精度和專屬性大大提高,有助于對該類雜質的進一步控制。有鑒于此,我們認為:申請人在進行藥物研發時,應根據實際情況采取合理的方法對無機雜質進行考察,在考察過程中,應考慮來源、生產工藝等因素對藥物安全性、有效性的影響,并有針對的進行控制。?


      上述為個人結合審評中的認識所提出的觀點,歡迎藥品注冊申請人就此問題進行交流和討論。


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