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      軟組織肉瘤診治中國專家共識(2015年版)

      腫瘤科空間 2021-10-28 16:55:00

      作者及來源

      中國抗癌協會肉瘤專業委員會,?中國臨床腫瘤學會.

      中華腫瘤雜志,2016,38( 4 ): 310-320.

      摘 ? ?要

      軟組織肉瘤是一類間葉來源的惡性腫瘤,可發生于全身各個部位,各年齡段均可發病。由于發病率低,種類繁多且生物學行為各異,如何規范診療一直是臨床工作的難點。外科治療仍然是軟組織肉瘤唯一可獲得根治和最重要的治療手段,但在某些肉瘤類型或某些情形下需要進行化療和放療,靶向治療也顯示出了良好的前景。目前,對于如何實施規范的多學科綜合治療,如何配合應用各種治療手段,尚缺乏普遍認可的共識。中國抗癌協會肉瘤專業委員會和中國臨床腫瘤學會以循證醫學證據為基礎,同時吸納了部分已獲認可的專家經驗和研究心得,深入探討了軟組織肉瘤的多學科綜合治療,形成了中國專家共識以期為臨床診療活動發揮指導性作用。

      一、概述

      軟組織肉瘤是一組源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管和淋巴管等結締組織的惡性腫瘤,包括起源于神經外胚層的神經組織腫瘤,不包括骨、軟骨和淋巴造血組織。軟組織肉瘤起源于中胚層的間充質組織中的多能干細胞,各種病理類型在發生部位、轉化細胞類型和組織病理學特征等方面具有鮮明異質性。

      軟組織肉瘤發病率大約為1.28/10萬~1.72/10萬,占成人全部惡性腫瘤的0.73%~0.81%,占<15歲的兒童全部惡性腫瘤的6.5%。軟組織肉瘤可發生于任何年齡人群,男性略多于女性,幾乎可發生于身體任何部位,50%~60%發生于肢體,其中約15%~20%位于上肢,35%~40%位于下肢,20%~25%位于腹膜后或腹腔,15%~20%位于軀干的胸腹壁或背部,5%位于頭頸部。軟組織肉瘤區域淋巴結轉移率不足4%,但是透明細胞肉瘤(27.5%)、上皮樣肉瘤(16.7%)、血管肉瘤(13.5%)和胚胎型橫紋肌肉瘤(13.6%)等淋巴結轉移率超過10%。未分化肉瘤常有較高的區域淋巴結轉移率,一旦出現預后極差,其臨床意義等同于內臟轉移。遠處轉移部位以肺(50%)最常見,其次為骨(7%)、肝(4%)和腦,再次為腹膜后和其他軟組織。肢體肉瘤最常見的轉移部位是肺,而腹膜后和胃腸道肉瘤最常轉移到肝臟。

      二、診斷與鑒別診斷

      (一)好發部位和年齡

      軟組織肉瘤有19個組織類型和50個以上的不同亞型。各國不同類型軟組織肉瘤發病率的數據不同,綜合各大診治中心的數據,其中未分化多形性肉瘤最多見(25%~35%),其次是脂肪肉瘤(25%~30%)、平滑肌肉瘤(12%)、滑膜肉瘤(10%)和惡性周圍神經鞘膜瘤(6%)。

      對于發病部位,肢體以未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤最多見,其中脂肪肉瘤好發于臀部、大腿和腹膜后,滑膜肉瘤最常見于中青年的關節附近,腺泡狀軟組織肉瘤多發生于下肢。腹膜后以脂肪肉瘤最多見,其次是平滑肌肉瘤,內臟器官60%為平滑肌肉瘤,是子宮和泌尿生殖系統最常見肉瘤。惡性周圍神經鞘膜瘤多沿四肢神經分布,少見于腹膜后和縱隔。侵襲性纖維瘤病(硬纖維瘤)、脂肪肉瘤和肌原性肉瘤是最常見的胸壁肉瘤。

      軟組織肉瘤雖可發生于各年齡組,橫紋肌肉瘤好發于兒童,胚胎型橫紋肌肉瘤多見于青少年頭頸和眼眶,而多形性橫紋肌肉瘤好發于成人軀干,滑膜肉瘤好發于中青年人,未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、惡性周圍神經鞘膜瘤和平滑肌肉瘤多見于中、老年人。

      (二)物理檢查

      軟組織肉瘤的診斷主要依靠物理檢查、影像學檢查和病理檢查三者結合,目前尚無可靠的實驗室檢查可作為診斷依據,全面詳盡的物理檢查是必不可少的診斷環節。

      經驗豐富的??漆t師可以根據腫塊的部位、大小、質地、活動度、生長速度和區域淋巴結等初步判斷其良、惡性及其可能的組織來源。良性腫瘤呈膨脹性生長,基本上不侵犯其周圍的骨、血管和神經組織,觸診大多活動度較好,質地相對也較為柔軟,其生長較為緩慢,往往不伴有疼痛和酸脹等局部癥狀。一旦發現腫塊生長加速或伴有臨床癥狀時,要及時就診進行活檢,明確病理診斷。常見軟組織肉瘤中,胚胎型橫紋肌肉瘤生長速度最快,其次是未分化多形性肉瘤,分化較好的黏液脂肪肉瘤生長緩慢。透明細胞肉瘤、滑膜肉瘤、上皮樣肉瘤、血管肉瘤、胚胎型橫紋肌肉瘤和未分化肉瘤等易發生淋巴結轉移。

      (三)影像學檢查

      在選擇檢查方法前,應充分考慮到各種檢查方法的優缺點,根據檢查部位和診治要求以選擇合適的檢查方法。

      1.X線攝影:

      X線平片對軟組織肉瘤的定性和定位診斷敏感性和特異性都不高,只有在腫瘤內有較多的鈣化、骨化或以成熟的脂肪組織為主的病變中,X線有特征性表現,才顯示出一定的診斷價值。另外,X線平片可以清楚地顯示腫瘤鄰近骨骼的改變,可幫助顯示軟組織腫塊與鄰近骨與關節的關系。

      2.超聲檢查:

      超聲檢查的優勢在于:(1)鑒別淺表軟組織腫塊性質:特別是對于神經源性腫瘤、脂肪瘤、血管瘤、各種囊腫和動靜脈畸形有較高的診斷價值;(2)區域淋巴結檢查:主要用于手術前、后檢查易于發生淋巴結轉移的軟組織肉瘤;(3)腹盆腔和腹膜后檢查:用于了解該部位軟組織肉瘤的范圍及其與周圍組織的關系,發現腫瘤肝臟等腹盆腔器官轉移;(4)超聲引導下穿刺活檢:操作時間短,準確性與CT引導相當。

      3.CT檢查:

      CT具有理想的定位效果和較好的定性診斷能力,增強掃描可以明確顯示腫塊的大小、邊界及其與周邊各相鄰組織的關系。對于細小鈣化、骨化及骨質破壞的顯示優于磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI);對于腹盆腔和腹膜后軟組織肉瘤的檢查,CT增強掃描也顯示出更多的優越性,但其對軟組織的分辨力仍不及MRI;對于早期發現軟組織肉瘤肺轉移和胸腔積液,胸部CT檢查可作為首選。四肢黏液樣脂肪肉瘤的患者容易出現腹腔轉移,需要常規進行腹部CT檢查。腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤和血管肉瘤患者容易出現頭面部轉移,需要常規進行頭顱CT檢查。在診斷和鑒別診斷困難時,根據治療的需要可以采用CT引導下穿刺活檢,具有損傷少、費用低和準確性高的特點。

      4.MRI檢查:

      MRI具有較CT更好的軟組織分辨率,又具備多平面掃描、多序列檢查的特點,可以從各種不同的角度和方向準確顯示病變的部位及其與周圍結構的關系,還可以通過增強掃描或磁共振血管造影檢查以明確病變血供及其與鄰近血管神經干的關系。軟組織肉瘤內某些特殊成分在MRI序列中有特定的信號特征,可以通過選擇MR的不同回波序列幫助確定病變的病理性質,正確區分軟組織腫塊、手術后改變或術后復發等。MRI是目前四肢和軀干、脊柱等部位軟組織肉瘤診斷與鑒別診斷、分期、手術治療方案制訂、術后隨訪的首選影像檢查方法。軟組織肉瘤于MRI引導下穿刺活檢定位更準確,可以避免穿刺到壞死、囊變和出血部位,提高活檢成功率,但費用相對較高。

      5.核醫學檢查:

      (1)發射型計算機斷層成像術:全身骨骼放射性核素顯像是早期發現軟組織肉瘤骨轉移的首選方法,由于假陽性率較高,其不能作為診斷依據,可進行疾病分期、預后判斷和療效觀察等。對于發現可能出現病理性骨折的危險部位、腫瘤與骨骼的相互關系等幫助不大。(2)正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT):不同組織來源和不同性質的軟組織肉瘤對18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)的攝取有一定的差異,目前無法單純通過最大標準化攝取值確定腫瘤的組織來源、良惡性和惡性程度分級。由于PET-CT顯示軟組織肉瘤的大小、范圍及其與周邊組織的關系等局部細節不如CT和MRI,因此,不作為手術前常規的檢查手段,目前主要用于判斷軟組織肉瘤的手術后殘留、復發和遠處轉移,對于轉移性軟組織肉瘤可以幫助尋找原發病灶。

      (四)病理學檢查

      1.病理類型、病理分級、分期

      目前軟組織肉瘤的病理類型仍沿用2013年版世界衛生組織軟組織肉瘤新分類法,軟組織肉瘤的分級采用法國國家抗癌中心聯合會(FNCLCC)組織學與病理學分級法,軟組織肉瘤的TNM分期沿用2010年美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟(AJCC/UICC)第7版,但不包括卡波西肉瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、纖維肉瘤(硬纖維瘤)以及由硬膜、腦、實質臟器和空腔臟器發生的肉瘤。

      2.病理與細胞學檢查:

      (1)軟組織肉瘤的病理標本處理和大體標本檢查至少應包括以下內容:①標本拍照:分別拍攝新鮮狀態下和固定后的大體形態,包括切面情況。②標本固定:有組織庫的單位,在標本固定前取小塊新鮮腫瘤組織,液氮或超低溫冷凍保存,以備分子檢測所需。標本應在離體30 min內充分固定,標本固定前需用染料標識各切緣,體積大的腫瘤需分層剖開后再固定。固定液采用中性福爾馬林,固定時間不超過48 h。③標本取材:包括腫瘤和各切緣組織。具體的取材數量視具體情況而定,體積較小者全部取材,體積較大者盡可能多取腫瘤組織,并包括壞死灶和肉眼可見的正常組織等不同區域。(2)完整的軟組織肉瘤病理報告包含內容參見文獻。(3)軟組織肉瘤穿刺活檢標本的處理和要求:①細針穿刺活檢標本:細針穿刺活檢獲得的是細胞,缺乏組織的完整性,病理診斷的局限性較大,難以做出準確診斷,僅能用于與上皮組織的鑒別,足夠量的標本有可能確定腫瘤的性質,但是分型較為困難。因此,無法替代軟組織肉瘤的組織病理學診斷。②空芯針穿刺活檢標本:空芯針穿刺活檢是目前最常用的活檢手段,定性診斷較細針穿刺活檢容易,但畢竟標本量有限,明確病理分型有其局限性,最終有待術后病理診斷證實。③軟組織肉瘤的術中冰凍診斷:原則上不主張進行術中冷凍切片診斷,對一些可能需要采取重大手術(如截肢或半骨盆切除等)的病例,應盡可能在術前明確病理診斷。(4)病理科醫師對手術標本的基本要求:①將標本送至病理科前做好標本各切緣的定位標記工作,便于病理醫師準確報告各切緣情況。②有組織庫的單位應由專職人員在不毀損標本的情況下留取少量新鮮的腫瘤組織。③有條件進行標本預處理的單位應將術后離體標本迅速送至病理科,或者在30 min內用中性福爾馬林固定標本,對體積較大的腫瘤應分層剖開完全浸泡于固定液內,以使標本得到充分固定。

      三、多學科綜合診治原則及流程

      目前軟組織肉瘤的診治仍強調遵循多學科綜合診治原則,需要多學科綜合診治的主要是診斷疑難復雜或在治療上各學科存在爭議的軟組織肉瘤患者,組織骨與軟組織肉瘤外科、腫瘤內科、放療科、影像科、病理科和介入治療科等相關科室的專家進行討論。根據患者的年齡、身體基本狀況、病理類型和腫瘤侵犯范圍等,認真閱片分析病情,依據最有利于患者疾病治療和改善預后的原則,制訂出有計劃、按步驟地逐步實施的整體治療方案,盡量讓患者在治療計劃中獲得最大的收益。但是對于已經獲得R0切除、病理級別較低的Ⅰ級或部分Ⅱ級軟組織肉瘤,術后予以定期隨訪或局部輔助放射治療即可,無需所有病例均一成不變、刻板地進行多學科討論。軟組織肉瘤的多學科綜合診治流程見圖1。

      圖1?軟組織肉瘤的多學科綜合診治流程圖

      四、外科治療

      (一)總論

      正確的外科手術是治療軟組織肉瘤最有效的方法,也是絕大多數軟組織肉瘤唯一的治愈措施。手術的目標不僅是完整切除腫瘤,而且要求獲取安全的外科邊緣。術后功能恢復與安全邊界發生矛盾時,通常以犧牲部分功能為代價。

      通常,安全外科邊界是指MRI顯示軟組織肉瘤邊緣或反應區外1 cm處,手術是在保證安全外科邊界基礎上追求完整切除腫瘤。對于體積較大、較深或侵犯鄰近大血管、神經、關節和骨骼等重要組織的腫瘤,預計一期手術難以達到根治切除,而對化放療相對敏感的腫瘤,需要術前放化療和介入治療等手段使腫瘤體積縮小、壞死和形成明顯的假包膜,從而為手術獲得安全外科邊界創造條件。

      不規范的手術操作往往會導致:(1)非計劃再次手術,即軟組織肉瘤患者在第1次手術時,因各種原因導致腫瘤殘留(R1~R2切除)或切緣未達到安全外科邊界,需接受計劃外再次手術;(2)人為破壞腫瘤包膜不能完整切除腫瘤;(3)活檢穿刺道不包括在手術切除的范圍內;(4)手術中反復擠壓腫瘤組織等影響外科手術治療的成功率。

      規范的手術操作建議:(1)術前基于病理和MRI等資料制訂手術方案,設計最佳瘤體取出路徑和重建所需的技術準備;(2)將活檢道與腫瘤作為一個整體同時切除;(3)直視下必須努力獲得安全邊界,必要時可以同期進行2個方向的顯露,如軀干和骨盆的軟組織肉瘤;(4)誤入腫瘤時無論是否達到腫瘤實質,均應立即嚴密縫合并擴大切除;(5)貼腫瘤面切除時需要特別標記,并在術后獲取切緣信息;(6)切除的標本必須標記極相,并要求病理醫師出具邊緣是否殘留的評價報告;(7)肢體位置較深的高級別軟組織肉瘤,盡量實施間室切除或間隙切除。軟組織肉瘤手術不推薦常規清掃區域淋巴結,對于容易發生淋巴結轉移的透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤、血管肉瘤、胚胎型橫紋肌肉瘤和未分化肉瘤等,應常規檢查淋巴結。如影像學檢查懷疑有淋巴結轉移,應在切除原發腫瘤的同時行淋巴結清掃術,術后病理若證實區域淋巴結轉移且侵及包膜外者,需要術后放療。軟組織肉瘤的綜合治療流程見圖2。

      圖2?軟組織肉瘤的綜合治療流程圖

      (二)四肢軟組織肉瘤的外科治療

      1.診斷推薦:

      四肢軟組織肉瘤術前應盡量明確病理診斷,通過影像學檢查了解腫瘤與周邊組織的關系后再制訂相應的手術方案。(1)首選的影像學檢查為MRI,活檢或術前需要進行增強掃描,必要時選擇彌散成像、脂肪抑制等功能,以便進一步鑒別腫瘤的類型。如MRI無法清晰顯示病灶與周圍組織的相互關系,推薦行增強CT作為補充。(2)活檢主要采取空芯針穿刺和切開活檢2種方式??招踞槾┐袒顧z明確診斷后,可對手術者制訂完整的手術方案提供幫助。切開活檢創傷較大,只用于空芯針穿刺活檢無法明確診斷的患者。術中冰凍切片病理診斷的準確率與病理學家診斷軟組織肉瘤的水平密切相關,僅推薦有條件的醫院開展。切除活檢僅用于初步診斷為良性腫瘤,且可以一次完整切除的患者。

      2.外科治療:

      嚴格按照腫瘤外科的原則進行R0切除依然是治療四肢軟組織肉瘤的主要手段,廣泛切除可明顯降低局部腫瘤的復發率和死亡率,一旦無法達到R0切除,需要進行術前放化療和介入治療,否則有必要進行截肢。

      術前診斷為化療敏感型腫瘤,如尤文肉瘤/原始神經外胚層腫瘤、胚胎型橫紋肌肉瘤和其他小圓細胞惡性腫瘤,實施術前全身化療不僅可有效地降低腫瘤負荷、提高R0切除的比例、防止出現早期腫瘤遠處轉移,而且可以根據腫瘤壞死率選擇術后化療方案。

      3.手術方式:

      四肢軟組織肉瘤手術治療的標準方式有以下幾種:(1)間室切除;(2)廣泛切除;(3)截肢。積極推薦間室切除和廣泛切除,可能保留肢體的全部或部分功能。如果腫瘤侵犯多個間室或主要血管、神經,不能達到間室切除或廣泛切除,保肢手術不可能獲得滿意的外科邊界,截肢手術將使患者獲益。截肢的適應證:(1)重要血管、神經束受累;(2)缺乏保肢后骨或軟組織重建條件;(3)預計假肢功能優于保肢;(4)患者要求截肢。區域或遠處轉移不是截肢手術的禁忌證。

      4.局部復發的外科治療:

      局部復發的軟組織肉瘤,無論是否合并遠處轉移,局部復發灶均可以考慮手術切除,基本要求是將復發腫瘤和皮膚切口在內的瘢痕組織一并切除。切除方式:(1)根治性切除:在解剖結構允許的情況下完整間室切除或關節離斷;(2)擴大廣泛切除:切除復發腫瘤和瘢痕組織,及其周邊>5 cm正常組織;(3)邊緣切除:切緣通過復發腫瘤瘢痕的切除;(4)廣泛切除:切緣通過正常組織,但切除范圍未達到擴大廣泛切除術的要求。

      一期完整切除困難者,仍然可以選擇術前化、放療和介入等治療手段。低級別肉瘤未出現遠處轉移可以僅僅手術切除,原則上無需術后全身化療。高級別肉瘤需要在全身治療的基礎上,待復發病灶穩定后再進行手術切除,術后輔助化、放療。

      5.遠處轉移的外科治療:

      軟組織肉瘤最常見的遠處轉移器官是肺,是否能夠完整切除轉移病灶對患者的生存期至關重要。孤立病灶一次性手術切除,可切除的多發轉移者建議經化療病情穩定后再接受手術治療。對于化、放療較敏感的多部位轉移灶經化、放療病情控制后,姑息性切除影響患者生活質量的病灶,也已經被學界廣泛接受。

      (三)軀干軟組織肉瘤的外科治療

      硬纖維瘤(纖維瘤病)、脂肪肉瘤和肌原性肉瘤是最常見的胸壁肉瘤。脊柱是骨轉移癌和多發性骨髓瘤的好發部位,發病率是原發骨腫瘤的30倍以上,其次是原發性骨腫瘤,軟組織來源的腫瘤相對較少,主要是發生于神經末梢的脊索瘤和神經鞘瘤、血管肉瘤以及來源于椎旁軟組織的未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等。胸部軟組織肉瘤多以無痛性腫塊作為首發癥狀就診,脊柱旁軟組織肉瘤早期可能侵及脊髓或神經根,可能出現相應部位疼痛和運動和(或)感覺神經功能障礙。

      軀干和脊柱軟組織肉瘤R0切除率明顯低于四肢,其局部控制率和預后遠不如四肢。脊柱及其椎旁軟組織肉瘤鄰近脊髓、神經根及其周邊的重要血管,手術中難有清晰的腫瘤邊界,且需考慮保留脊髓、神經功能,即使En-bloc手術有時也很難達到R0切除。術前病理診斷為化、放療敏感腫瘤者推薦術前化、放療后再擇期手術。術中注意保護脊髓、神經和重要血管,術后再進行化、放療可以提高局部控制率。對于腫瘤無法徹底切除者推薦先行減瘤手術,緩解腫瘤對脊髓及神經的壓迫,改善癥狀,提高患者生活質量。

      (四)腹、盆腔軟組織肉瘤的外科治療

      腹、盆腔軟組織肉瘤包括腹膜后、盆腔側壁以及腹、盆腔臟器來源的軟組織肉瘤,占所有軟組織肉瘤的10%~15%,多見于50歲左右的患者。腹膜后和盆壁來源的軟組織肉瘤主要的病理亞型是脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、孤立性纖維瘤和神經鞘膜瘤,臟器來源的軟組織肉瘤最常見的是子宮平滑肌肉瘤。該部位的肉瘤預后較肢體和軀干軟組織肉瘤差,手術完整切除和病理分級是影響預后的主要因素。

      手術仍是腹、盆腔軟組織肉瘤獲得根治的唯一可能手段,一期完整切除腫瘤是決定患者長期生存的最重要預后因素。因該部位解剖結構復雜,腫瘤常累及相鄰的器官和重要的血管、神經等結構,術前需有充分的預估,常需要多學科團隊協作共同完成手術。

      1.首次手術是患者獲得可能根治的最佳時機,最佳的手術方式和切緣需要根據腫瘤的病理級別和分期而定:

      低級別肉瘤應盡可能做到廣泛切除,高級別肉瘤需要手術聯合放化療等手段綜合治療,不推薦腹腔鏡手術。

      2.手術計劃應以詳盡的影像學和病理學診斷為基礎:

      應充分認識到不同類型腫瘤不同的生物學行為和預后,一般不建議根據術中冰凍切片的病理結果決定手術切除范圍,也不建議進行探查性手術。冰凍病理僅在處理如血管平滑肌肉瘤或評估神經切緣等特殊情況下有輔助作用。對放化療敏感的腫瘤提倡術前新輔助放化療直至腫瘤明顯縮小,力求獲得完整切除。

      3.肉眼殘留或鏡下切緣陽性增加了局部復發的風險:

      如腫瘤緊鄰不能安全切除的結構或器官,術后放療可以提高腫瘤的局控率,并延長無復發生存期。姑息減瘤術僅對某些低級別的肉瘤是一種合理的治療選擇,對于高級別肉瘤患者雖然可以暫時緩解部分臨床癥狀,但不能改善總生存時間,手術并發癥和死亡率都很高,需要對手術利弊進行權衡。

      4.可切除的局部復發病灶,應努力爭取獲得再次完整切除:

      對于組織學分級高、進展迅速、無復發間期短和多灶性的腫瘤,應謹慎選擇再次手術的患者。部分經過選擇的患者可能從放療、化療、局部熱療中獲益。

      5.經影像學檢查發現以下情況時應判斷為腫瘤不可完整切除:

      (1)廣泛的大血管動脈、腔靜脈和(或)髂血管侵犯(腔靜脈和髂血管受累是手術的相對禁忌證);(2)廣泛的腹膜種植;(3)多部位遠處轉移;(4)腸系膜根部主要大血管侵犯;(5)椎體和(或)脊髓侵犯。

      五、放射治療

      局部廣泛切除+輔助放療目前是可手術切除、病理高級別軟組織肉瘤的標準治療模式,放療的療效取決于軟組織肉瘤的病理類型和腫瘤負荷量。通常,病理高級別軟組織肉瘤,如尤文肉瘤和橫紋肌肉瘤等對放療的敏感性較高,腫瘤負荷量愈小放療效果愈好。不同病理類型軟組織肉瘤的放療時機、放射野設計和射線種類與能量、照射劑量和分割方式等的選擇仍有待進一步達成統一意見。

      (一)主要方式

      1.單純放療:

      單純放療是軟組織肉瘤治療最常應用的放療方式,放療劑量和照射野視不同大小、部位和病理類型的軟組織肉瘤而定,常規劑量為50~75 Gy,分25~38次完成。

      2.同步放化療:

      主要針對身體狀況良好、無嚴重臟器疾患的中青年患者,局部控制率高于單純放療,尤其適用于惡性程度高和腫瘤體積較大的軟組織肉瘤患者。同步放化療中采用的化療增敏藥物主要有阿霉素、異環磷酰胺和順鉑等。視患者情況,可以使用單藥或聯合用藥,如AI方案(阿霉素+異環磷酰胺)、AD方案(阿霉素+達卡巴嗪)或MAID方案(美司鈉+阿霉素+異環磷酰胺+達卡巴嗪)等同步放化療。

      3.序貫放化療:

      序貫放化療是指在放療前、后使用化療,其局部腫瘤控制率不及同步放化療,但優于單純化療或放療,血液學和胃腸道等不良反應相對同步放化療較輕,適用于無法耐受同步放化療的患者。

      4.立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT):

      主要包括γ刀、X刀、射波刀、TOMO刀以及屬于高LET射線的質子和重粒子照射。目前SBRT用于脊髓侵犯、神經根受壓等治療效果優于普通直線加速器治療,治療進展緩慢的孤立性遠處轉移灶的軟組織肉瘤有較好的近期療效。

      (二)主要類型

      1.術后輔助放療(1類推薦):

      可以殺滅手術后殘存的腫瘤細胞,減少局部復發甚至遠處轉移的機會。主要適應證:(1)病理高級別腫瘤;(2)腫瘤最大徑>5 cm;(3)手術切緣陽性或未達到安全外科邊界,腫瘤侵犯周圍血管、神經;(4)腫瘤位置表淺、體積小、病理低級別、手術已達到安全外科邊界者,術后輔助放療不作推薦。

      2.術前放療(2A類推薦):

      對于腫瘤較大、較深,與血管神經關系密切,局部切除困難或預期無法達到安全外科邊界者,術前放療聯合或序貫化療、介入治療等可能縮小腫瘤體積,提高R0切除或保肢治療的概率。

      3.姑息性放療:

      主要適應證:(1)對于經術前抗腫瘤治療仍無法手術切除或手術可能嚴重影響肢體功能、無法保肢或拒絕截肢的局部晚期軟組織肉瘤患者;(2)針對局部晚期無法手術切除腫瘤導致的各種并發癥,如疼痛、急性脊髓壓迫癥和肢體功能障礙等。主要目的:(1)較長時間控制局部腫瘤生長;(2)盡量延緩或減輕局部嚴重癥狀,提高生活質量;(3)聯合或序貫化療、介入等其他治療方法,達到延長患者總生存時間的目的。

      六、內科治療

      (一)內科治療的地位與作用

      病理高級別的軟組織肉瘤患者,初診時10%已發生了轉移,即使腫瘤局部控制良好,術后仍有40%~50%的患者會出現局部復發,>50%的患者會發生遠處轉移。因此,軟組織肉瘤特別是高級別軟組織肉瘤,需要多學科綜合治療已成為共識。內科治療作為全身治療手段,化療有助于提高腫瘤R0切除率、增加保肢機會,還可以降低術后復發轉移風險,對于復發轉移的晚期患者可延長患者的總生存期和提高生活質量。

      (二)化學治療

      化療仍是當今軟組織肉瘤最重要的內科治療手段,分為新輔助化療、輔助化療和姑息性化療等。

      1.新輔助化療:

      對一期切除困難或不能獲得R0切除,且對化療敏感的成人高級別軟組織肉瘤,可以使用新輔助化療。具體適應證:①化療相對敏感的高級別軟組織肉瘤;②腫瘤體積較大,與周圍重要血管神經關系密切,預計無法一期R0切除或保肢治療;③局部復發需要二次切除或遠處轉移行姑息手術前。術前化療推薦方案:阿霉素(ADM)±異環磷酰胺(IFO)方案或MAID方案(美司鈉+阿霉素+異環磷酰胺+達卡巴嗪)。

      隔離肢體熱灌注化療不僅能使腫瘤局部獲得更高的藥物濃度,還可以利用局部熱效應(38℃~39℃)進一步殺滅腫瘤細胞,提高腫瘤廣泛切除率、增加保肢治療的機會,能否帶來生存獲益目前尚無法最終定論。隔離肢體熱灌注化療可與術前靜脈化療、放療等治療手段同步或序貫進行,因聯合治療不良反應較重,推薦功能狀態(performance status, PS)評分0~1分、病理分級為2~3級且腫瘤體積巨大、腫瘤與重要血管神經關系密切預期常規新輔助化療后仍難以獲得R0切除或需要保肢的患者采用。

      2.輔助化療:

      對于Ⅰ期有安全外科邊界的軟組織肉瘤患者,不推薦輔助化療;對于Ⅱ~Ⅲ期患者,建議術后放療±輔助化療,對有以下情況的Ⅱ~Ⅲ期患者強烈推薦術后輔助化療(2A類推薦):(1)化療相對敏感;(2)高級別、深部、直徑>5 cm;(3)手術未達到安全外科邊界或局部復發二次切除后的患者。橫紋肌肉瘤建議術后輔助化療12個周期,骨外骨肉瘤12~15個周期,骨外尤文肉瘤16~18個周期。除此以外的其他軟組織肉瘤的輔助化療一致推薦ADM±IFO方案,建議化療6個周期。

      3.姑息性化療:

      對于不可切除的局部晚期或轉移性軟組織肉瘤,積極有效的化學治療有利于減輕癥狀、延長生存期和提高生活質量。對于多次多線化療失敗,已經證明很難從化療中獲益,且美國東部腫瘤協作組體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG-PS )評分>1分的患者,不推薦再次化療。

      (三)化療藥物及方案

      1.一線化療藥物及方案:

      ADM和IFO是軟組織肉瘤化療的兩大基石,一線化療方案推薦ADM單藥75 mg/m2,每3周為1個周期,不推薦增加ADM的劑量密度或序貫除IFO以外的其他藥物。

      表阿霉素(EPI)和聚乙二醇脂質體阿霉素(PLD)的不良反應,尤其是心臟毒性和血液學毒均小于ADM,但治療軟組織肉瘤的療效并不優于ADM。因此,對于患心臟基礎疾病不適合使用ADM以及ADM已接近最大累積劑量的晚期軟組織肉瘤患者,一線使用EPI和PLD的依據不足,有ADM化療失敗者使用PLD獲益的報告。

      與ADM相比,IFO無療效和不良反應優勢。對于無法耐受或拒絕蒽環類藥物的患者,一線化療可推薦IFO單藥8~10 mg/m2,每3周為1個周期,不推薦大劑量IFO(12~14 g/m2)或持續靜脈滴注作為輔助治療。

      與ADM單藥化療相比,ADM+IFO方案以及其他含ADM的聯合化療方案盡管可以提高有效率和無進展生存時間,但也增加了不良反應,并未顯示出總生存優勢。因此,不常規推薦作為一線輔助化療。對于希望通過化療盡快縮小腫瘤、緩解癥狀或因此而獲取手術切除機會的<60歲、ECOG-PS評分為0~1分的患者可作為一線推薦,但需要注意藥物劑量和及時防治不良反應。

      2.二線化療藥物及方案:

      一線化療失敗的軟組織肉瘤目前尚無公認的二線化療藥物及其方案。對于一線化療已使用過ADM+IFO方案且PFS≥1年者,可以考慮再次使用原方案治療,以下均為1類推薦:(1)一線化療未用ADM和IFO:ADM±IFO方案。(2)一線化療已用ADM或IFO:ADM和IFO兩藥可以互為二線。(3)一線化療已用ADM和IFO:ADM或IFO單藥高劑量持續靜脈滴注。使用ADM±IFO方案輔助化療后不足1年復發或轉移者,可選用以下藥物單藥或聯合化療(2A類推薦):(1)吉西他濱(GEM):平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二線化療藥物。(2)達卡巴嗪(DTIC):平滑肌肉瘤和孤立性纖維瘤的二線化療藥物。(3)曲貝替定(ET-743):歐洲藥品管理局批準曲貝替定1.5 mg/m2,每3周為1個周期,用于治療蒽環類藥物和IFO治療失敗,或不適合這些藥物治療的晚期軟組織肉瘤患者,主要用于治療平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤,尤其是黏液樣/圓細胞型脂肪肉瘤。(4)艾瑞布林(E7389):艾瑞布林1.4 mg/m2,第1、8天,每3周為1個周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二線化療藥物。(5)聯合化療:GEM+多西他賽可作為平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二線首選化療方案,GEM+DTIC、GEM+長春瑞濱作為二線聯合化療方案,較單藥有生存優勢。

      七、軟組織肉瘤復發轉移的診治

      軟組織肉瘤術后復發轉移率與分期、病理類型和發生部位密切相關,初次治療不規范也是引起軟組織肉瘤復發轉移的重要原因。

      (一)診斷

      肺是軟組織肉瘤最常見的轉移部位,其次是骨,肝臟則是腹腔和腹膜后軟組織肉瘤最常見的轉移部位。透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、胚胎型橫紋肌肉瘤和未分化肉瘤出現區域淋巴結轉移較多見。一旦發現軟組織肉瘤復發轉移征象,應及時進行系統檢查,包括發現臨床癥狀、原發灶部位和區域淋巴結超聲檢查以及可能發生轉移組織器官的影像學檢查等。(1)局部復發:臨床疑為術后局部復發者,應首先選擇增強MRI和(或)CT影像學檢查。四肢、軀干、脊柱部位首選增強MRI;胸部、腹盆腔及腹膜后可首選增強CT檢查;頭頸部需要增強MRI結合CT檢查,并與術后影像資料進行動態比較。對于影像檢查無法確定局部復發者,建議在CT或超聲引導下對可疑病灶采取穿刺活檢,無法活檢者可以檢查PET-CT。(2)遠處轉移:遠處轉移早期大多缺乏明顯臨床癥狀,多在常規復查或局部復發后全面檢查時被發現。

      (二)治療

      復發轉移的軟組織肉瘤患者首先需要全面評估患者一般狀況,明確復發和轉移灶的部位、大小、數量以及與鄰近重要組織器官的關系,明確治療目的后,再制訂個體化治療方案。(1)對于有可能獲得第二次完全緩解(CR2)的病例,應在系統化療等全身治療基礎上積極采取手術等局部治療?;熋舾谢蚣韧煫@益的腫瘤,可以先全身化療或局部動脈灌注化療等,待病灶縮小、病情穩定后再行手術。對血管神經侵犯無法保肢的患者,可以考慮截肢手術。(2)多發性轉移、已經無法治愈的患者以延長生存期、提高生活質量為治療目的。對于預期能夠從化療中獲益的患者,可以使用二線化療,以延緩疾病進展。對于有可能導致截癱、病理骨折、肢體受壓導致血栓形成、嚴重疼痛的病灶應積極開展姑息性手術、放療和射頻消融等局部治療,提高患者的生活質量。(3)對于病理低級別、生長緩慢、化療不敏感或既往化療未能獲益且全身廣泛轉移的患者,不推薦三線及以上的藥物化療。

      臨床實踐中首先推薦使用在中國大陸獲得軟組織肉瘤適應證并上市的藥物;其次是使用已在國外獲得適應證并上市,但在中國大陸未上市的藥物;再次是使用在國內外均未獲得適應證,但獲得相關國家臨床指南和專家共識推薦的藥物;最后才是參考臨床研究文獻的報道結合多學科協作模式討論結果和臨床醫師的個人治療經驗使用藥物。治療前需要與患者及家屬詳細交代上述情況以獲得理解,并簽字同意。積極推薦所有復發和轉移患者參加國內外新藥臨床試驗。

      八、預后與隨訪

      (一)預后因素

      軟組織肉瘤的預后取決于治療后是否復發、轉移和疾病進展時間,初診時腫瘤的分期、分級和初治方法的規范性是與復發和轉移有關的主要因素。通常腫瘤部位位于四肢者的預后優于位于軀干者,位于四肢和軀干者優于位于腹和盆腔者,頭面部軟組織肉瘤預后往往較差。目前公認的影響預后因素主要有:(1)腫瘤本身:初治時腫瘤大小、深淺程度、病理分型和組織學分級、發生部位及其與周圍血管、神經、關節等重要組織的關系。(2)治療方法:首次手術切除能否達到安全外科邊界,術后輔助化、放療是否按時、規范。(3)復發或轉移發生的時間,轉移部位,轉移病灶的數量,化、放療療效以及能否再次獲得CR2。

      (二)隨訪

      除了常規詢問相關的病史和體格檢查以外,根據不同的部位選擇不同的影像學檢查項目,間葉源性腫瘤不常規推薦檢查腫瘤標志物。病理中、高級別軟組織肉瘤患者術后前2~3年每3~4個月隨訪1次,之后每年隨訪2次,5年后每年隨訪1次;低級別患者前3~5年內每4~6個月隨訪1次,之后每年隨訪1次。

      主審 師英強(復旦大學附屬腫瘤醫院胃及軟組織腫瘤外科)、姚陽(上海交通大學附屬第六人民醫院腫瘤內科)

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      專家組成員

      專家組成員(按姓氏漢語拼音字母排序) 蔡建強(中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腹部外科)、蔡鄭東(上海交通大學附屬第一人民醫院骨科)、陳勇(復旦大學附屬腫瘤醫院胃及軟組織腫瘤外科)、丁曉毅(上海交通大學附屬瑞金醫院放射科)、樊征夫(北京大學腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤科)、馮建剛(河北醫科大學第四醫院骨科)、李敏(山東省腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤外科)、李濤(浙江省腫瘤醫院骨和軟組織腫瘤科)、林建華(福建醫科大學附屬第一醫院骨科)、陸維祺(復旦大學附屬中山醫院普外科)、牛曉輝(北京積水潭醫院骨腫瘤科)、沈靖南(中山大學附屬第一醫院骨腫瘤科)、沈贊(上海交通大學附屬第六人民醫院腫瘤內科)、宋建民(甘肅省腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤科)、孫元玨(上海交通大學附屬第六人民醫院腫瘤內科)、王鳳瑋(天津市人民醫院腫瘤科)、王堅(復旦大學附屬腫瘤醫院病理科)、王玉學(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院骨外科)、王臻(第四軍醫大學第一附屬醫院骨腫瘤科)、肖建如(第二軍醫大學附屬長征醫院脊柱外科)、楊吉龍(天津醫科大學附屬腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤科)、楊蘊(天津醫科大學附屬腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤科)、于勝吉(中國醫學科學院腫瘤醫院骨科)、于秀淳(濟南軍區總醫院骨科)、張清(北京積水潭醫院骨腫瘤科)、張偉濱(上海交通大學附屬瑞金醫院骨科)、張曉晶(遼寧省腫瘤醫院骨軟組織腫瘤科)、周宇紅(復旦大學附屬中山醫院腫瘤科)

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